综合《华盛顿邮报》、《中国日报》、《国会山报》报道：美国两款运用信使核糖核酸技术（mRNA）的新冠疫苗陆续投入使用，来自中国的科学家做出了重要贡献，却鲜少被美媒提起。这位中国科学家在2016年设计的用两个脯氨酸突变稳定冠状病毒刺突蛋白（S蛋白）的结构，如今该技术被广泛应用在了包括美国多家藥厂的mRNA新冠疫苗研发中。
冠状病毒的特点在於其表面规则排列着长长的凸起物，由病毒的刺突蛋白构成，也是感染细胞的关键蛋白。美国辉瑞与德国BioNTech、莫德纳（Moderna）藥厂等研发的新冠疫苗，就是利用mRNA技术在人自身细胞内製造稳定且免疫原性强的刺突蛋白，训练我们的免疫系统识别病毒，从而激发免疫反应。但新冠刺突蛋白极不稳定，王年爽的贡献就是利用结构生物学，找到了两个可以稳定刺突蛋白的脯氨酸突变。这个技术手段不仅极大地提高了蛋白的稳定性和免疫原性，还适用於大部分种类的冠状病毒，对於应对新发冠状病毒的意义重大。
这名中国科学家名叫王年爽，目前从事生物化学研究。他设计的通过添加两个脯氨酸突变稳定冠状病毒刺突蛋白（S-2P），为mRNA疫苗的精确设计提供了重要结构生物学基础，而这一技术如今也被广泛应用在了包括辉瑞、强生、莫德纳、诺瓦瓦克斯等多家公司的新冠疫苗研发中，未来还可能应用在更多疫苗的开发中。
“简单来说，就是这一设计可以成功稳定冠状病毒表面的 S 蛋白构象，那么更多有用的抗体蛋白就可以结合到S蛋白上，疫苗才会更加有效。”王年爽在接受《环球时报》记者采访时这样介绍。而这一技术也被很多疫苗业内人士称赞为决定许多新冠疫苗研发取得成功的一款重要的“黑科技”。
王年爽最初开始研究冠状病毒是在 2013 年，当时他还在清华大学攻读博士学位。2012 年 9 月，中东呼吸系统综合征（MERS）疫情爆发，致死率 50% 以上，引起全球范围内的广泛关注。
“这引发了我和当时的导师王新泉教授的强烈兴趣，于是我们开始研究MERS病毒入侵细胞的机制，并筛选出针对MERS病毒RBD具有高效中和能力的抗体。”王年爽告诉记者，而这也为后来他在美国的继续研究打下了基础。
2014年，从清华毕业的王年爽加入了美国科学家杰森·麦克莱伦在达特茅斯学院新成立的实验室，实验室的一个重要项目是和美国国家卫生院（NIH）的疫苗研发中心合作，开发针对新发冠状病毒的疫苗，而王年爽的任务是找到能够稳定冠状病毒刺突蛋白的方法，这也是疫苗研发的关键靶点。
人物简介
王年爽博士，结构生物学专家，抗击新冠一线科研工作者。1986年生于山东，2009年于中国海洋大学保送至清华大学生命科学学院攻读博士学位，师从王新泉教授。2014年进入“结构指导的疫苗设计”开拓者Jason McLellan教授实验室从事冠状病毒研究工作。疫情发生后，王年爽设计的S-2P被应用在多种新冠疫苗中。
王年爽博士设计的“S-2P”技术可以稳定冠状病毒的S蛋白，显着提高抗原的免疫应答，大大加速了新冠疫苗的开发。目前，S-2P技术已被应用在Moderna和BioNTech的mRNA疫苗、强生的腺病毒载体疫苗以及Novavax 的重组蛋白疫苗等多种疫苗中。
01 什么是S-2P
目前欧美开发的大部分新冠疫苗都采用S蛋白作为抗原，这其实得益于王年爽博士设计的“S-2P”技术，即在S蛋白序列中添加2个脯氨酸（proline）突变，将S蛋白稳定在活性高的“融合前构象”。
我们知道，新冠病毒通过S蛋白与细胞表面的ACE2受体结合从而入侵人体。而S蛋白非常不稳定，在与ACE2结合的过程中会发生明显的构象变化，从而介导病毒的入侵过程。据王年爽博士介绍，在这个过程中，S蛋白会从活性状态变为失活状态。活性状态通常被称作“融合前构象”，失活状态则为“融合后构象”。融合后构象活性较低，不足以刺激人体的免疫反应。
S-2P技术创造性地在S蛋白中引入2个脯氨酸突变，使其稳定性大大得到提升，可以维持高免疫原性的融合前状态，从而诱发更强的免疫应答，为疫苗的研发铺平了道路。
其实，S-2P最初并不是为新冠病毒设计的，早在2016年王年爽博士就发明了这项技术，彼时他正在Jason McLellan实验室研究致死性更高的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS）。据王年爽回忆，研究MERS S蛋白的两年多时间里，他前后构建了500余个质粒，穷尽各种方法手段：截短、去酶切位点、三聚化、中和抗体稳定构象、在结构中填充疏水空腔、加二硫键、删除不稳定区、以及最终获得成功的脯氨酸突变。
实验结果显示，S-2P显着提高了蛋白表达，并且能使S蛋白稳定在活性更高的融合前构象。
02 结构指导的疫苗设计
说到S-2P技术不得不提到一个疫苗研发领域的新概念——结构指导的疫苗设计，S-2P正是这个理念指导下的又一次突破性应用进展。
王年爽解释S-2P原理时经常用臂力棒作为例子。I型膜融合蛋白的构象改变类似于臂力棒的弹开，这个过程释放的能量用于推动病毒与人体细胞膜的融合。科学界最早认识到这一现象是在上世纪90年代早期，麻省理工学院的Peter Kim针对流感HA蛋白的构象变化最早提出了“Spring loaded Mechanism（弹簧加载机制）“。病毒入侵细胞伴随的就是一个加载的弹簧弹开的过程。
之后的二十年中，伴随着流感、HIV等病毒膜融合蛋白的结构、功能和免疫原性的一系列研究进展，科学家们逐渐印证了这一模型并更加丰富了这一概念。在流感研究中也发现，特定部位添加脯氨酸的HA蛋白会失去介导侵染的能力。由于融合前构象的蛋白代表了S蛋白的活性构象，具备更强的免疫原性，研究人员也开始做一些稳定融合前构象的早期尝试，但总体而言进展缓慢。
真正的突破是在2013年，当时尚在美国国立卫生研究院（NIH）的结构生物学家Jason McLellan将“结构指导的疫苗设计”理念用在了当年很棘手的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗中，成功稳定了RSV的F蛋白，动物学实验显示疫苗可诱发高水平的中和抗体。2013年，Science上的2篇论文报道了这一研究成果，同年被评选为世界十大科学进展，这也是“结构指导的疫苗设计”概念第一次走向实际应用。
2014年王年爽从清华大学博士毕业，被这个理念深深吸引，他认为这项基础研究有应用到实际中的巨大潜力。同年，他加入了Jason实验室，成为实验室里唯一的博士后，也是唯一从事冠状病毒研究的人。而王年爽于2016年完成利用S-2P稳定S蛋白的设计，是 “结构指导的疫苗设计”概念在冠状病毒中的首次成功尝试。
03 遭遇5次拒稿
2014年王年爽刚开始做MERS病毒时，冠状病毒领域的研究进展远远落后于其他病毒。埃博拉、MERS、寨卡病毒等几起新发冠状病毒都没有在全球范围内流行，科学界认为流感、HIV这类病毒才是值得关注的“世界难题” 。
在2016年S-2P诞生之时，加上“结构指导的疫苗设计”概念新颖，当时没有受到学术界的广泛认可，王年爽的投稿之路屡屡碰壁——研究成果被Science、Nature、Cell三大期刊一一5次拒绝。
王年爽认为自己的这项工作很有意义，不仅是“结构指导的疫苗设计”又一次突破性进展，而且S-2P中脯氨酸插入的位置在S蛋白中非常保守，这就意味着S-2P在多种冠状病毒中很可能都适用。这样一来，以后有其他新发冠状病毒流行时，疫苗的开发时间将大大缩短。如他Twitter上所说的那样，这项工作没能发表在顶级期刊上，却写进了数十亿剂的疫苗里。
04 与机遇撞个满怀
据王年爽回忆，虽然文章在投稿时历尽坎坷，但这项技术发表之后，还是逐渐受到了领域内专家的认可。2018年，Cell、Annual Reviews等知名期刊发表的综述文章也对S-2P技术作出很高的评价。2017年左右，S-2P技术就受到了后来的mRNA“当红炸子鸡”Moderna的关注，也在很大程度上促成了Moderna以创纪录的速度开发出mRNA疫苗。
2019年底新冠疫情出现，王年爽没想到会演变成一次全球性的危机，他只知道又是一次新发冠状病毒流行。获知序列之后，他很快意识到，自己设计的S-2P应该能帮上忙。
与SARS和MERS类似，新冠病毒SARS-CoV-2的S蛋白也非常不稳定，极易变为免疫原性低的融合后构象，这样一来，疫苗诱发免疫应答的效率会大打折扣，而S-2P恰好可以解决这个问题。
在S蛋白方面经验丰富的王年爽开始夜以继日地工作，幸运的是，突变2个脯氨酸的方法在SARS-CoV-2的S蛋白上依然非常有效。
2020年12月，王年爽和他的团队在Science上首次发表了新冠病毒S蛋白的电镜结构，为全球抗击新冠疫情打下基础。
接着，S-2P获得了学术界和产业界的普遍认可。稳定化的S-2P蛋白被广泛应用到新冠病毒检测、药物筛选和疫苗研发当中。“精明”如辉瑞、强生等制药巨头，在对比了几种甚至几十种S蛋白抗原方案后，最终决定使用S-2P方法来设计疫苗。
王年爽博士在接受中国日报采访时说道，“疫情爆发的这一年仿佛做梦一样，一开始是做噩梦，但后面做了一个以前不敢做的梦——我的设计最终被用在了新冠疫苗中。”
05 “做有实际价值的科研”
与王年爽刚进入冠状病毒领域时不同，疫情后的冠状病毒研究成为了新热门，S-2P技术也广为人知。他的S-2P历经波折发表在PNAS上。
王年爽曾经说过，他自己理想的科研是做一些有实际价值的事情。他认为，不要为了发文章而去做研究，不要都去追赶主流方向。
