抗体（粉红色）与流感病毒蛋白质（黄色）结合（艺术家的构想）
研究人员首次使用生成人工智能（AI）来帮助他们制造全新的抗体。
本周在bioRxiv1上的预印本中报道的原理证明工作，提高了将人工智能指导的蛋白质设计带入价值数千亿美元的治疗性抗体市场的可能性。
抗体--与疾病相关蛋白质紧密结合的免疫分子--通常是用蛮力方法制备的，这种方法涉及免疫动物或筛选大量分子。
研究合著者、西雅图华盛顿大学的计算生物化学家纳撒尼尔·贝内特表示，可以缩短这些昂贵努力的人工智能工具有可能“使设计抗体的能力民主化”。“十年后，这就是我们设计抗体的方式。”
英国牛津大学的免疫信息学家Charlotte Deane表示，“这是一项非常有前景的研究”，代表着将人工智能蛋白质设计工具应用于制造新抗体的重要一步。
制造迷你蛋白质
Bennett和他的同事使用了他们的团队去年发布的一种AI工具，该工具有助于改变蛋白质设计。这种被称为RF扩散的工具使研究人员能够设计出能够与另一种蛋白质牢固结合的微型蛋白质。但这些定制蛋白质与抗体没有任何相似之处，抗体通过松软的环识别其目标，而这种环已被证明难以用AI建模。
为了克服这一点，由华盛顿大学的计算生物化学家David Baker和计算生物化学家Joseph Watson共同领导的团队修改了RFdiffusion。该工具基于神经网络，类似于Midjourney和DALL·E等图像生成AI所使用的神经网络。该团队通过对数千个实验确定的附着在其靶标上的抗体结构以及其他抗体样相互作用的真实例子进行训练来微调网络。
使用这种方法，研究人员设计了数千种抗体，这些抗体可以识别几种细菌和病毒蛋白的特定区域-包括SARS-CoV-2和流感病毒用于入侵细胞的蛋白-以及癌症药物靶标。然后，他们在实验室中制作了一个设计子集，并测试这些分子是否可以与正确的靶点结合。
Watson说，大约每100种抗体设计中就有一种如预期的那样起作用，这一成功率低于该团队现在使用其他类型的人工智能设计的蛋白质所取得的成功率。研究人员使用一种名为冷冻电子显微镜的技术确定了其中一种流感抗体的结构，并发现它识别了目标蛋白质的预期部分。
原理的早期证明
一些公司已经在使用生成AI来帮助开发抗体药物。Baker和Watson的团队希望RF扩散可以帮助解决已被证明具有挑战性的药物靶点，例如G蛋白偶联受体-有助于控制细胞对外部化学物质反应的膜蛋白。
但是，射频扩散产生的抗体距离临床还有很长的路要走。设计的抗体确实起作用，但并没有特别强烈地结合到它们的靶点上。任何用于治疗的抗体也需要修改其序列以类似于天然的人类抗体，以便不引起免疫反应。
这些设计也被称为单结构域抗体，类似于骆驼和鲨鱼中发现的抗体，而不是几乎所有获批抗体药物所基于的更复杂的蛋白质。Deane说，这些类型的抗体更容易设计，在实验室研究也更简单，首先设计这些抗体是有意义的。“但这并不意味着它是我们迈向所需方法的一步。”
“这是一项原理验证工作，”Watson强调。但他希望这一初步的成功将为设计抗体药物铺平道路。“这感觉像是一个里程碑式的时刻。它确实表明这是可能的。”
